Novo estudo sobre como manter suas artérias limpas

Acelerar um processo que diminui à medida que envelhecemos pode proteger contra a aterosclerose, uma das principais causas de ataques cardíacos e derrames. Em descobertas publicadas on-line hoje no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), cientistas da Albert Einstein College of Medicine, liderados por Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., minimizaram com sucesso a placa de estreitamento da artéria em camundongos que, de outra forma, desenvolveriam esses lesões. Os pesquisadores fizeram isso aumentando a autofagia mediada por chaperone (CMA), um processo de limpeza celular que o Dr. Cuervo descobriu em 1993 e nomeou em 2000. 

“Mostramos nesta pesquisa que precisamos de CMA para proteger contra a aterosclerose, que se torna grave e progride quando a CMA diminui – algo que também acontece quando as pessoas envelhecem”, disse o Dr. Cuervo, professor de biologia molecular e do desenvolvimento e de medicina. , Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases e codiretor do Institute for Aging Research do Einstein. “Mas igualmente importante, provamos que o aumento da atividade da CMA pode ser uma estratégia eficaz para conter a aterosclerose e interromper sua progressão”.

Um impressionante currículo CMA

O CMA mantém as células funcionando normalmente degradando seletivamente as muitas proteínas que as células contêm. Na CMA, proteínas “chaperonas” especializadas se ligam a proteínas no citoplasma e as guiam para estruturas celulares cheias de enzimas chamadas lisossomos para serem digeridas e recicladas. Dr. Cuervo decifrou muitos dos atores moleculares envolvidos no CMA e mostrou que o CMA, através de sua degradação oportuna de proteínas-chave, regula vários processos intracelulares, incluindo metabolismo de glicose e lipídios, ritmos circadianos e reparo de DNA. Ela também descobriu que o CMA interrompido permite que as proteínas danificadas se acumulem em níveis tóxicos, contribuindo para o envelhecimento e – quando o acúmulo tóxico ocorre nas células nervosas – para doenças neurodegenerativas, incluindo Parkinson, Alzheimer e doença de Huntington.

As conquistas da Dra. Cuervo foram reconhecidas em 2019, quando ela foi eleita para a Academia Nacional de Ciências (NAS). Em 1996, o NAS começou a convidar seus membros recém-eleitos a submeterem um Artigo Inaugural especial ao PNAS que destacasse as contribuições científicas do membro. Devido aos atrasos relacionados à pandemia do COVID-19, o artigo de hoje sobre o papel protetor da CMA contra a aterosclerose é o artigo inaugural do PNAS da Dra. Cuervo e acrescenta ao seu corpo de trabalho sobre a importância da CMA.

Lutando contra a placa

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte no mundo, com mais de 80% dessas mortes por DCV devido a ataques cardíacos e derrames. A DCV, por sua vez, geralmente está associada à aterosclerose: o acúmulo de placa (um material pegajoso que consiste em gordura, colesterol, cálcio e outras substâncias) dentro das paredes das artérias. O acúmulo de placas endurece e estreita as artérias, impedindo-as de fornecer sangue oxigenado ao músculo cardíaco (levando a ataques cardíacos), ao cérebro (derrames) e ao resto do corpo.

Para investigar o papel do CMA na aterosclerose, o Dr. Cuervo e colegas promoveram a aterosclerose em camundongos, alimentando-os com uma dieta ocidental gordurosa por 12 semanas e monitorando a atividade do CMA nas aortas afetadas pela placa dos animais. A atividade da CMA aumentou inicialmente em resposta ao desafio dietético; após 12 semanas, no entanto, o acúmulo de placa foi significativo e praticamente nenhuma atividade de CMA pôde ser detectada nos dois tipos de células – macrófagos e células musculares lisas arteriais – que são conhecidas por mau funcionamento na aterosclerose, levando ao acúmulo de placas nas artérias.

“A CMA parecia ser muito importante na proteção de macrófagos e células musculares lisas – ajudando-os a funcionar normalmente apesar da dieta pró-aterosclerótica – pelo menos por um tempo, até que sua atividade CMA basicamente parou”, disse o Dr. Cuervo. Ela observou que alimentar a dieta rica em gordura para camundongos totalmente desprovidos de atividade da CMA produziu evidências ainda mais fortes da importância da CMA: placas quase 40% maiores do que aquelas em animais de controle que também estavam na dieta rica em gordura.

De ratos e também de homens

Os pesquisadores encontraram evidências de que a atividade fraca do CMA também se correlaciona com a aterosclerose nas pessoas. Alguns pacientes que sofreram derrames passam por um procedimento cirúrgico, conhecido como endarterectomia carotídea, que remove os segmentos afetados pela placa de suas artérias carótidas para reduzir o risco de um segundo derrame. A Dra. Cuervo e seus colegas analisaram a atividade da CMA nos segmentos da artéria carótida de 62 pacientes com primeiro AVC que foram acompanhados por três anos após a cirurgia.

"Aqueles pacientes com níveis mais altos de CMA após seus primeiros derrames nunca tiveram um segundo, enquanto os segundos derrames ocorreram em quase todos os pacientes com baixa atividade de CMA", disse o Dr. Cuervo. “Isso sugere que seu nível de atividade de CMA pós-endarterectomia pode ajudar a prever seu risco de um segundo acidente vascular cerebral e orientar o tratamento, especialmente para pessoas com baixo CMA”.

Aumentando o CMA, desligando a aterosclerose

O estudo é o primeiro a mostrar que ativar o CMA pode ser uma maneira eficaz de evitar que a aterosclerose se torne grave ou progrida. Os pesquisadores “regularam” geneticamente o CMA em camundongos que foram alimentados com uma dieta ocidental pró-aterosclerótica e rica em gordura e depois os compararam com camundongos de controle alimentados com a mesma dieta por 12 semanas. Os camundongos impulsionados por CMA melhoraram bastante os perfis lipídicos no sangue, com níveis marcadamente reduzidos de colesterol em comparação com os camundongos de controle. As lesões da placa que se formaram nos camundongos geneticamente alterados foram significativamente menores e mais leves em gravidade em comparação com as placas nos camundongos de controle. Felizmente, as pessoas não precisarão de alteração genética para se beneficiar dessa descoberta.

"Meus colegas e eu desenvolvemos compostos de drogas que se mostraram promissores para aumentar com segurança e eficácia a atividade do CMA na maioria dos tecidos de camundongos e em células derivadas de humanos", disse o Dr. Cuervo. O Einstein registrou propriedade intelectual sobre essa tecnologia subjacente.

O artigo da PNAS é intitulado “Papel protetor da autofagia mediada por chaperona contra a aterosclerose”. Outros autores de Einstein foram Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., e Rajat Singh, MD Os outros A autora co-correspondente é Judith C. Sluimer, Ph.D., do Centro Médico da Universidade de Maastricht, na Holanda, e da Universidade de Edimburgo, no Reino Unido.