Tratamento e vacinação: uma história de sucesso europeia do COVID-19

O foco é particularmente em medicamentos que já foram aprovados para outra doença ou que estão pelo menos em desenvolvimento. Reaproveitá-los pode ter sucesso mais rápido do que um novo desenvolvimento básico.

Vários medicamentos existentes estão atualmente sendo testados quanto à sua adequação para a doença corona Covid-19. Eles geralmente pertencem a um dos três grupos a seguir:

No entanto, ainda existem projetos de desenvolvimento de novos medicamentos.

Obtendo clareza rapidamente sobre a adequação do medicamento

Em uma série de estudos em que esse medicamento foi e está sendo testado para adequação na China e em outros lugares, apenas algumas dezenas de pacientes estavam envolvidos; e geralmente não há comparação direta com pacientes que recebem apenas tratamento médico básico sem medicação adicional. Esses estudos podem ser configurados rapidamente, mas seus resultados costumam ser ambíguos. Também há muitos pacientes com Covid-19 em clínicas internacionais, mas não tantos que possam ser usados ​​para testar de forma abrangente todos os medicamentos propostos atualmente.

A Agência Europeia de Medicamentos (EMA), portanto, apelou às empresas e instituições de pesquisa para organizar estudos de pacientes multinacionais, multi-armados, controlados e randomizados para os seus medicamentos:

Esses estudos, segundo a EMA, teriam maior probabilidade de levar a resultados claros sobre a adequação dos medicamentos em comparação com pequenos estudos, que também permitiriam a aprovação dos medicamentos contra a Covid-19.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) anunciou recentemente esse estudo: este estudo, denominado SOLIDARIEDADE, pretende comparar quatro tratamentos com medicamentos elegíveis para uma mudança funcional entre si e com o tratamento básico puro. O estudo terá, portanto, os seguintes "braços de estudo" (= tipos de tratamento), nos quais se espera que vários milhares de pacientes participem - distribuídos aleatoriamente:

Participarão do estudo instituições médicas da Argentina, Irã e África do Sul. Um conselho de monitoramento revisará regularmente os resultados provisórios do estudo e os braços do estudo final nos quais os pacientes não são melhores (ou até piores) do que no grupo de controle. Também é possível adicionar mais braços ao estudo, nos quais outros tratamentos adicionais são então experimentados.

Ao mesmo tempo, o estudo DISCOVERY começou na Europa e no Reino Unido com uma estrutura muito semelhante, coordenado pela organização de pesquisa francesa INSERM. 3,200 pacientes da Alemanha, Bélgica, França, Luxemburgo, Holanda, Espanha, Suécia e Reino Unido vão participar. Em vez de cloroquina, deve-se usar o medicamento similar contra a malária, hidroxicloroquina.

Remdesivir foi originalmente desenvolvido por Gilead Sciences contra infecções por Ebola (contra as quais não foi comprovado), mas se mostrou eficaz contra os vírus MERS em laboratório. O medicamento com esse princípio ativo está sendo testado em vários estudos contra a SARS-CoV-2.

CytoDyn é testando se sua droga de anticorpo Leronlimab é eficaz contra o coronavírus. Há muito é desenvolvido contra o HIV e o câncer de mama triplo-negativo, para os quais já foi testado em estudos. Um julgamento de fase II para Covid-19 está pendente.

AbbVie tem outro medicamento para HIV com o combinação de ingredientes ativos lopinavir/ritonavirdisponibilizado para teste como um Covid-19 terapêutico. Estudos com pacientes estão em andamento, incluindo um estudo em que os pacientes também inalar Novaferon da Pequim Genova Biotech . Este interferon alfa foi aprovado na China para o tratamento da hepatite B. A droga agora será testada em grandes estudos em todo o mundo.

A empresa Ascletis Pharma combina ritonavir em vez de um medicamento aprovado na China para hepatite C com o ingrediente ativo Danoprevir . Os estudos estão em andamento.

Na China, a empresa Zhejiang Hisun Farmacêutica Estudos clínicos sobre a terapia de Covid-19 com um medicamento antiviral contendo o ingrediente ativo favilavir aprovado. Até agora, o favilavir foi aprovado apenas para o tratamento da gripe (no Japão e na China).

Também na verdade contra a gripe está em desenvolvimento ATR-002 , um inibidor da quinase da empresa Atriva Therapeutics em Tübingen. A empresa agora está examinando se o ingrediente ativo também pode inibir a proliferação do SARS-CoV-2.

A APEIRON Biologics (Viena) e a Universidade de British Columbia querem o medicamento APN01test, que surgiu da pesquisa da SARS e já foi testado em estudos de pacientes contra outras doenças pulmonares. Ele bloqueia uma molécula na superfície das células pulmonares que os vírus usam como alvo para a entrada nas células.

Cloroquina na verdade, tornou-se conhecido como um ingrediente ativo na medicação contra a malária, mas foi muito pouco prescrito nos últimos anos. No entanto, agora se sabe que o ingrediente ativo também pode ser usado antiviral. Após testes laboratoriais positivos contra SARS-CoV-2. Enquanto isso, pesquisadores chineses também receberam a notícia de que a cloroquina provou ser eficaz em um estudo clínico. A empresa Bayer então reiniciou a produção de sua preparação original com cloroquina. Estudos sobre

medicamentos para malária com o ingrediente ativo semelhante hidroxicloroquina também estão sendo examinados. A empresa Novartis concordou em apoiar esses esforços e fornecer, no caso de decisões positivas das autoridades regulatórias no final de maio, até 130 milhões de unidades de dosagem para o tratamento de pessoas em todo o mundo. Além disso, a Sanofi para fornecer um medicamento contra a malária com este medicamento disponível.

Do campo de aplicação anterior, Camostat Mesilat Na verdade, não é um agente antiviral - um medicamento com ele foi aprovado no Japão para a inflamação do pâncreas. No entanto, pesquisadores de um consórcio alemão de instituições de pesquisa liderados pelo Centro Alemão de Primatas em Göttingen descobriram que ele inibe uma enzima das células do pulmão em laboratório, que é essencial para a penetração dos vírus SARS-CoV-2. Portanto, você está planejando testá-lo em estudos clínicos.

Também o ingrediente ativo Brilacidina de a empresa Innovation Pharmaceutical não foi originalmente desenvolvida contra vírus. Em vez disso, atualmente está sendo testado para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino e inflamação da mucosa oral. No entanto, espera-se que ele possa atacar o envelope externo do vírus SARS-CoV-2. Isso está sendo examinado atualmente em culturas de células.

A empresa espanhola PharmaMar quer testar seu medicamento com plitidepsina em um estudo contra a Covid-19, após encorajar os testes de laboratório. A droga, que já foi aprovada na Austrália e no Sudeste Asiático para o tratamento do mieloma múltiplo (uma forma de câncer de medula óssea), tem de inibir a multiplicação do vírus porque bloqueia a proteína EF1A necessária nas células afetadas.

Pfizer é atualmente testando adicional agentes antivirais no laboratório que a empresa desenvolveu anteriormente para o tratamento de outras doenças virais. Se um ou mais deles se provassem em testes de laboratório, a Pfizer os submeteria aos testes toxicológicos relevantes e começaria os testes com humanos no final de 2020. Além disso, MSD atualmente investigando qual de seus medicamentos antivirais contra SARS-CoV-2 pode ser eficaz. A Novartis está investigando quais de seus próprios produtos e quais substâncias de sua própria biblioteca de substâncias para o desenvolvimento de medicamentos também poderiam ser adequados para o tratamento de pacientes com Covid 19 - seja como um medicamento antiviral ou de uma forma diferente (veja abaixo).

As reações imunológicas são fundamentalmente desejáveis ​​em pessoas infectadas; eles simplesmente não devem ser excessivos a ponto de causar mais danos do que ajudar os pulmões.
Por esse motivo, as reações imunológicas excessivas em pacientes gravemente enfermos devem ser atenuadas em vários projetos.

Sanofi e Regeneron estão, portanto, testando seu modulador imunológico sarilumabe em um estudo com pacientes afetados de Covid-19. Este antagonista da interleucina-6 é aprovado para terapia de reumatismo.

Roche está testando seu antagonista da interleucina-6 Tocilizumabcom pacientes Covid-19 com pneumonia grave. O medicamento já foi aprovado para o tratamento da artrite reumatoide. Médicos chineses também o testaram em pacientes infectados com suínos por algumas semanas.

Os médicos chineses também estão testando o fingolimode imunomodulador com pacientes. Foi desenvolvido pela Novartis para o tratamento da esclerose múltipla e está aprovado para tal.

No Canadá, colchicina é sendo testado em um ensaio clínico para tratar respostas imunológicas excessivas, lideradas pelo Montreal Heart Institute. O medicamento é aprovado contra a gota (e em alguns países também contra a pericardite).

Em um sentido mais amplo, você também podeMetaarsenite de sódio (NaAsO ₂ ) é um dos moduladores imunológicos, pois diminui a produção de certas substâncias mensageiras do sistema imunológico (as citocinas), que podem desencadear reações imunológicas intensas. A empresa sul-coreana Komifarm desenvolveu um medicamento para dor associada a tumor (nome do projeto PAX-1-001). Agora, ela solicitou ensaios clínicos para testar o medicamento em pacientes com Covid-19.

Pesquisadores chineses querem testar um medicamento Roche com o ingrediente ativo pirfenidona que já foi aprovado para pacientes com fibrose pulmonar idiopática. Este medicamento neutraliza as cicatrizes do tecido pulmonar danificado.

A empresa canadense Algernon Pharmaceuticals planeja testar seu medicamento NP-120 com o ingrediente ativo Ifenprodil para adequação. O Ifenprodil agora não tem patente no Japão e na Coréia do Sul contra doenças neurológicas. Algernon desenvolve há algum tempo um medicamento contra a fibrose pulmonar idiopática com esse princípio ativo.

A empresa vienense de biotecnologia Apeptico quer seu ingrediente ativo Solnatidacontra insuficiência pulmonar atual (ARSD) para adequação a pacientes Covid-19 com lesão pulmonar grave. Destina-se a restaurar o aperto das membranas no tecido pulmonar.

A empresa americana Bioxitrano também está desenvolvendo um medicamento com o princípio ativo BXT-25 para pacientes com SDRA. Espera-se que melhore a captação de oxigênio em um pulmão danificado e ajude os pacientes que só podem receber oxigênio adequadamente por meio de um pulmão artificial. A empresa também deseja testar seu medicamento com um parceiro para pacientes gravemente enfermos com Covid-19.

Um número crescente de projetos também está tentando desenvolver novos medicamentos contra a Covid-19. Existem três tipos de projetos:

Aqui estão alguns exemplos de projetos dessas áreas:

Anticorpos para imunização passiva

Um dos métodos antigos da medicina para combater os patógenos é injetar anticorpos do soro do sangue de pessoas (ou animais) que já sobreviveram à doença em pacientes. O anti-soro contra difteria de Emil von Behring de 1891 já tinha esse efeito, mesmo que ninguém soubesse nada sobre anticorpos na época. Outro exemplo são as seringas para imunização passiva (“vacinação passiva”) de pessoas que podem ter sido infectadas com o tétano porque não foram vacinadas contra ele. Recentemente, vários medicamentos contendo anticorpos contra o Ebola também se mostraram altamente eficazes em estudos.

A maioria dos projetos para o desenvolvimento de novos medicamentos contra a SARS-CoV-2 concentra-se, portanto, no soro sanguíneo de ex-pacientes da Covid 19, o chamado “soro de convalescença”. A esperança é que alguns dos anticorpos que ele contém sejam capazes de tornar o SARS-CoV-2 incapaz de se reproduzir no corpo.

Este raciocínio é seguido por um projeto da empresa Takeda: No âmbito do TAK-888 projeto, o objetivo é obter uma mistura de anticorpos do plasma sanguíneo de pessoas que se recuperaram da Covid-19 (ou posteriormente de pessoas que foram vacinadas contra a Covid-19). Essa mistura é chamada globulina hiperimune policlonal anti-SARS-CoV-2 (H-IG) ; o tratamento com “imunização passiva”.

Outras empresas e grupos de pesquisa no mundo também seguem essa ideia básica, mas vão um passo adiante em termos de biotecnologia: eles também começam com soro convalescente, mas escolhem os anticorpos mais adequados e os “copiam” com meios biotécnicos para produzir um medicamento. Um desses projetos está sendo conduzido pelo Instituto Karolinska da Suécia. Outra empresa, a AbCellera e a Lilly, anunciou que em alguns meses o mais eficaz dos mais de 500 anticorpos obtidos será usado para desenvolver um medicamento que pode ser testado em pacientes. Também a AstraZeneca (Reino Unido), Celltrion (Coréia do Sul) e (de acordo com relatos da mídia) Boehringer Ingelheim e o Centro Alemão de Pesquisa de Infecções (DZIF) estão trabalhando para desenvolver um medicamento dessa forma.

Um consórcio de instituições de pesquisa nos EUA dá um passo adiante como parte da DARPA Pandemic Preparedness Platform. No final, a droga não deve conter cópias dos anticorpos mais eficazes do próprio plasma convalescente, mas, em vez disso, os genes para ele - na forma de mRNA. Qualquer pessoa injetada com esse mRNA produz os próprios anticorpos em seu corpo por um tempo e fica protegida. A vantagem deste procedimento: provavelmente é possível produzir grandes quantidades de doses de medicamentos mais rapidamente do que se você tivesse que produzir os anticorpos biotecnologicamente. A desvantagem: até agora, não há outra droga que funcione assim. O projeto é liderado, entre outros, por James Crowe, da Vanderbilt University, Tennessee, que recebeu o Future Insight Prize da empresa alemã Merck em 2019 por seu trabalho pioneiro nesta área.

Vários projetos de novos medicamentos variam a abordagem do “soro de convalescença”. Assim, a Vir Biotechnology anteriormente anticorpos do soro sanguíneo de pacientes se recuperaram da infecção de SARS de 2003. A empresa está agora examinando com os institutos NIH e NIAID dos EUA se eles também são capazes de impedir a multiplicação do SARS-CoV-2. A Vir Biotechnology está cooperando com a empresa norte-americana Biogen e a empresa chinesa WuXi Biologics para a produção biotecnológica de “cópias” desses anticorpos.

Cientista da Universidade de Utrecht (Holanda) também testou anticorpos do soro sanguíneo de convalescentes de SARS de 2003. Eles descobriram um anticorpo que pode inibir a proliferação de SARS-CoV-2 em cultura. Agora deve ser testado mais. Regeneron é  executando um projeto semelhante: a empresa está testando um medicamento com anticorpos monoclonais REGN3048 e REGN3051 em uma fase I estudo com voluntários. Esses anticorpos foram desenvolvidos para tratar o coronavírus MERS, que está relacionado ao SARS-CoV-2. Projetos existentes em estágios iniciais para medicamentos antivirais Uma equipe de pesquisa da Universidade de Lübeck está buscando outro caminho

Durante anos, tem desenvolvido as chamadas alfa-cetoamidas como agentes antivirais contra corona e enterovírus (que são responsáveis ​​pela podridão da boca, entre outras coisas). Em testes de laboratório, novas substâncias experimentais inibem a multiplicação desses vírus. Um deles, denominado “13b”, é otimizado contra vírus corona. Agora é para ser testado em cultura de células e com animais e, em caso de resultados positivos, para ser testado em estudos com humanos junto a uma empresa farmacêutica.

Novos projetos de desenvolvimento de medicamentos

Uma série de grandes empresas farmacêuticas se uniram para desenvolver novos medicamentos terapêuticos (como vacinas e diagnósticos) contra a Covid-19. Em uma primeira etapa, eles vão disponibilizar suas próprias coleções de moléculas, para as quais já estão disponíveis alguns dados de segurança e modo de ação. Eles devem ser testados pela instalação “Covid-19 Therapeutics Accelerator”, que foi lançada pela Fundação Gates, Wellcome e Mastercard. Para moléculas classificadas como promissoras, os testes com animais também devem começar em dois meses. O grupo de empresas inclui BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer e Sanofi.

As empresas estão buscando um plano diferente - o Vir Pharmaceuticals e o Alnylam Pharmaceuticals. Você anunciou que desenvolverá os chamados agentes de siRNA que bloqueiam o vírus fazendo com que alguns de seus genes parem de funcionar. A abordagem é chamada de silenciamento de genes.