Novos resultados de testes de terapia genética para hemofilia A grave

A BioMarin Pharmaceutical Inc. anunciou hoje a publicação dos resultados do estudo de Fase 3 GENEr8-1 do valoctocogene roxaparvovec, uma terapia genética experimental para o tratamento de adultos com hemofilia A grave, no New England Journal of Medicine (NEJM). O artigo intitulado “Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A”, relata um ano ou mais de dados de acompanhamento do estudo e é referenciado em um editorial publicado na mesma edição do Journal reconhecendo o benefício potencial de zero sangramentos e evitando o uso de terapia profilática.  

O artigo de pesquisa original relata que, após uma única infusão de valoctocogene roxaparvovec, os participantes experimentaram taxas de sangramento anualizadas substancialmente reduzidas, utilização reduzida do fator VIII e aumento da atividade do fator VIII, do que no ano anterior à inscrição no estudo. Na população de rollover pré-especificada composta por 112 participantes inscritos de um estudo prospectivo não intervencionista, o uso médio anualizado de concentrado de fator VIII e as taxas médias de sangramento tratado após a semana 4 diminuíram pós-infusão em 99% e 84%, respectivamente (ambos P <0.001) . No geral, 121/134 (90%) participantes não tiveram sangramentos tratados ou menos sangramentos tratados após a infusão, em comparação com a profilaxia com fator VIII conforme documentado no estudo não intervencionista. Nas semanas 49-52, 88% dos participantes apresentaram atividade mediana do fator VIII de 5 UI/dL ou superior, conforme medido usando o ensaio de substrato cromogênico (CS). 

“O sangramento de ruptura representa uma alta carga de gerenciamento de doenças e uma necessidade médica não atendida para muitas pessoas. Estou animado que durante o primeiro ano de tratamento, 90% dos participantes do estudo tiveram zero sangramentos tratados ou menos sangramentos tratados após a infusão do que com a profilaxia com fator VIII”, disse Margareth C. Ozelo, MD, PhD, Diretora do Hemocentro UNICAMP, Universidade de Campinas e Pesquisador Principal do Estudo GENEr8-1. “Esses resultados refletem o potencial de controle de sangramento hemostático sustentado com esta terapia genética para hemofilia A.”

“Estamos orgulhosos de ser pioneiros no estudo da terapia genética para hemofilia A grave e de compartilhar dados individuais de pacientes que facilitam uma compreensão mais completa do conjunto completo de dados desse medicamento potencialmente transformador”, disse Hank Fuchs, MD, presidente da Worldwide Pesquisa e Desenvolvimento na BioMarin. “Valoctocogene roxaparvovec foi estudado por mais tempo do que qualquer outra terapia genética para hemofilia A e, ano após ano, continuamos a aumentar nosso conhecimento de como essa terapia experimental pode potencialmente beneficiar a vida das pessoas com hemofilia A. Agradecemos aos participantes do estudo e pesquisadores por seu papel essencial neste programa de desenvolvimento, que inclui o GENEr8-1, o maior estudo de terapia genética na hemofilia A.”

Valoctocogene Roxaparvovec Segurança

Esta é a informação de segurança mais atual de uma análise de dois anos do estudo de Fase 3 GENEr8-1 e abrange a segurança geral do valoctocogene roxaparvovec. A segurança incluída na publicação do NEJM é baseada em uma análise de um ano. Todos os participantes do estudo de Fase 3 receberam uma dose única de 6e13 vg/kg. Nenhum participante desenvolveu inibidores do Fator VIII, malignidade ou eventos tromboembólicos. Durante o segundo ano, não surgiram novos sinais de segurança e nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento (SAE) foi relatado. A maioria dos pacientes havia descontinuado o uso de corticosteróides (CS) no primeiro ano, e não houve SAEs relacionados ao CS nos demais pacientes que tiveram seu uso diminuído no segundo ano. Em geral, os eventos adversos (EA) mais comuns associados ao valoctocogene roxaparvovec ocorreram precocemente e incluíram reações transitórias associadas à infusão e aumento leve a moderado das enzimas hepáticas sem sequelas clínicas de longa duração. A elevação da alanina aminotransferase (ALT) (119 participantes, 89%), um teste laboratorial da função hepática, permaneceu o EA mais comum. Outros eventos adversos comuns foram cefaleia (55 participantes, 41%), artralgia (53 participantes, 40%), náusea (51 participantes, 38%), elevação da aspartato aminotransferase (AST) (47 participantes, 35%) e fadiga (40 participantes, 30%). Em um estudo de Fase 1/2, um EAS de uma massa de glândula salivar foi identificado em um participante do estudo, que foi tratado há mais de cinco anos, e foi relatado como não relacionado ao valoctocogene roxaparvovec pelo investigador. As autoridades de saúde relevantes foram notificadas no final de 2021 e todos os estudos permanecem em andamento sem modificações. O Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) independente revisou o caso. Uma análise genômica está sendo conduzida conforme pré-especificado no protocolo do ensaio clínico. 

Descrição do Estudo GENER8-1

O estudo global de Fase 3 GENEr8-1 é um estudo aberto de braço único que avalia a eficácia e segurança do valoctocogene roxaparvovec em pessoas com hemofilia A grave (FVIII ≤ 1 UI/dL) que foram tratadas continuamente com fator VIII exógeno profilático por um período mínimo de um ano antes da inscrição. O desfecho primário de eficácia foi a alteração da linha de base na atividade do fator VIII (ensaio CS) nas semanas 49–52 após a infusão. Os desfechos secundários de eficácia incluíram mudança desde a linha de base no uso anualizado de concentrado de fator VIII e número anualizado de episódios de sangramento após a semana 4. A segurança foi avaliada através do registro de eventos adversos, testes laboratoriais e exame físico. No geral, um total de 134 participantes recebeu uma infusão de valoctocogene roxaparvovec na dose de 6e13 vg/kg, e todos os participantes tinham um mínimo de 12 meses de acompanhamento no momento do corte dos dados. Os primeiros 22 participantes foram inscritos diretamente no estudo de Fase 3, 17 dos quais eram HIV-negativos e dosados ​​pelo menos 2 anos antes da data de corte dos dados. Os 112 participantes restantes (população de rollover) completaram pelo menos seis meses em um estudo não intervencional separado para avaliar prospectivamente episódios de sangramento, uso de fator VIII e qualidade de vida relacionada à saúde enquanto recebiam profilaxia de fator VIII antes de rolar e receber um único infusão de valoctocogene roxaparvovec no estudo GENEr8-1.