Novo elo descoberto entre as disfunções de células imunológicas e de Alzheimer

Em um estudo publicado na revista iScience, a equipe demonstra que a atividade epiléptica sutil estimula a inflamação cerebral anormal em modelos de camundongos que simulam aspectos-chave da doença de Alzheimer. Os cientistas mostram que vários jogadores conhecidos na doença de Alzheimer se encaixam nesta ligação intrigante entre o sistema nervoso e o sistema imunológico, incluindo a proteína tau, muitas vezes mal dobrada e agregada em cérebros doentes, e TREM2, um fator de risco genético para a doença.

"Nossas descobertas sugerem maneiras de prevenir e reverter as anormalidades relacionadas ao Alzheimer nas redes cerebrais e nas funções imunológicas", disse Lennart Mucke, MD, diretor do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas e autor sênior do novo estudo. “Essas intervenções podem reduzir os sintomas da doença e até mesmo ajudar a modificar o curso da doença”.

Conectando atividade epiléptica e inflamação cerebral

Os cientistas já sabem há algum tempo que a doença de Alzheimer está associada a uma inflamação crônica no cérebro. Um impulsionador dessa inflamação parece ser o acúmulo de proteínas amilóides na forma de “placas”, uma marca neuropatológica da doença.

No novo estudo, os pesquisadores identificaram a atividade epiléptica não convulsiva como outro fator crítico de inflamação crônica do cérebro em um modelo de camundongo relacionado ao Alzheimer. Esse tipo sutil de atividade epiléptica também ocorre em uma proporção substancial de pessoas com doença de Alzheimer e pode ser um indicador de declínio cognitivo mais rápido nos pacientes.

“Uma maneira pela qual essa atividade epiléptica subclínica pode acelerar o declínio cognitivo é promovendo a inflamação do cérebro”, diz Melanie Das, PhD, cientista do grupo de Mucke e principal autora do artigo. “Ficamos entusiasmados em encontrar duas intervenções terapêuticas que suprimiram tanto a atividade epiléptica quanto a inflamação cerebral.”

No modelo do rato, os cientistas preveniram ambas as anormalidades usando engenharia genética para eliminar a proteína tau, que promove a hiperexcitabilidade neuronal (o disparo de muitos neurônios ao mesmo tempo). Eles também foram capazes de reverter alterações na rede neural e nas células do sistema imunológico, pelo menos em parte, tratando camundongos com o medicamento antiepiléptico levetiracetam.

Um ensaio clínico recente de levetiracetam que emergiu do trabalho anterior de Mucke revelou benefícios cognitivos em pacientes com doença de Alzheimer e atividade epiléptica subclínica, e terapêuticas para redução de tau estão em desenvolvimento, também com base em pesquisas no laboratório de Mucke. O novo estudo reafirma o quão promissores esses tratamentos podem ser para pessoas nos estágios iniciais da doença de Alzheimer.

Nova Função de um Impacto Gene de Risco de Alzheimer

A inflamação não é toda a mesma; pode levar a doenças, como é o caso em condições como a artrite reumatóide, ou pode ajudar a cura do corpo, por exemplo, após um corte.

“É importante diferenciar se a doença de Alzheimer causa muita inflamação ruim, uma falha na boa inflamação ou ambos”, diz Mucke, que também é o Professor Distinto de Neurociência Joseph B. Martin e professor de neurologia na Universidade da Califórnia em San Francisco. “Observar a ativação de células inflamatórias no cérebro não diz imediatamente se a ativação é boa ou ruim, então decidimos investigar mais.”

Mucke e seus colegas descobriram que, quando reduziram a atividade epiléptica no cérebro do camundongo, um dos fatores inflamatórios mais afetados foi o TREM2, que é produzido pela microglia, as células imunes residentes no cérebro. Pessoas com variantes genéticas de TREM2 têm duas a quatro vezes mais chances de desenvolver a doença de Alzheimer do que pessoas com TREM2 normal, mas os cientistas ainda estão tentando decifrar os papéis precisos que essa molécula desempenha na saúde e na doença.

Os cientistas mostraram pela primeira vez que o TREM2 foi aumentado em cérebros de camundongos com placas amilóides, mas reduzido após a supressão de sua atividade epiléptica. Para descobrir o porquê, eles examinaram se o TREM2 afeta a suscetibilidade de camundongos a baixas doses de uma droga que pode causar atividade epiléptica. Camundongos com níveis reduzidos de TREM2 mostraram mais atividade epiléptica em resposta a esta droga do que camundongos com níveis normais de TREM2, sugerindo que TREM2 ajuda a microglia a suprimir atividades neuronais anormais.

“Este papel do TREM2 foi bastante inesperado e sugere que o aumento dos níveis de TREM2 no cérebro pode realmente servir a um propósito benéfico”, diz Das. “TREM2 foi estudado principalmente em relação às características patológicas da doença de Alzheimer, como placas e emaranhados. Aqui, descobrimos que esta molécula também tem um papel na regulação das funções da rede neural. ”

“As variantes genéticas do TREM2 que aumentam o risco de doença de Alzheimer parecem prejudicar sua função”, acrescenta Mucke. “Se o TREM2 não funcionar corretamente, pode ser mais difícil para as células imunológicas suprimirem a hiperexcitabilidade neuronal, o que, por sua vez, pode contribuir para o desenvolvimento da doença de Alzheimer e acelerar o declínio cognitivo.”

Várias empresas farmacêuticas estão desenvolvendo anticorpos e outros compostos para aumentar a função de TREM2, principalmente para aumentar a remoção de placas amilóides. De acordo com Mucke, esses tratamentos também podem ajudar a suprimir a atividade anormal da rede na doença de Alzheimer e condições relacionadas.