Doenças crônicas dos ossos e articulações: os cientistas explicam

Os cientistas explicam o papel de uma determinada proteína na geração de células essenciais para a manutenção óssea

Doenças crônicas dos ossos e articulações, como osteoporose e artrite reumatoide, afetam milhões de pessoas em todo o mundo, principalmente os idosos, prejudicando sua qualidade de vida. Um fator importante em ambas as doenças é a atividade excessiva das células de dissolução óssea chamadas osteoclastos. Os osteoclastos são formados através da diferenciação de um certo tipo de célula imune chamada macrófago, após o qual eles adquirem seu novo papel na manutenção dos ossos e articulações: quebrando o tecido ósseo para permitir que os osteoblastos - outro tipo de célula - reparem e remodelem o sistema esquelético .

Em termos gerais, dois processos intracelulares estão envolvidos nesta diferenciação: primeiro, a transcrição - na qual um RNA mensageiro (mRNA) é criado a partir da informação genética no DNA - e, em seguida, a tradução - na qual a informação no mRNA é decodificada para produzir proteínas que desempenham funções específicas na célula. Desde a descoberta do papel de uma proteína específica chamada RANKL na formação de osteoclastos, os cientistas resolveram uma parte considerável do quebra-cabeça de quais vias de sinalização celular e redes de transcrição regulam a geração de osteoclastos. No entanto, os processos celulares pós-transcrição envolvidos ainda precisam ser compreendidos.

Agora, em um novo estudo publicado na Biochemical and Biophysical Research Communications, cientistas da Universidade de Ciência de Tóquio, no Japão, desvendaram o papel de uma proteína chamada Cpeb4 nesse processo complexo. Cpeb4 faz parte da família de proteínas de “ligação ao elemento de poliadenilação citoplasmática (CPEB)”, que se ligam ao RNA e regulam a ativação e repressão traducionais, bem como mecanismos de “splicing alternativo” que produzem variantes de proteínas. O Dr. Tadayoshi Hayata, que liderou o estudo, explica: “As proteínas CPEB estão implicadas em vários processos biológicos e doenças, como autismo, câncer e diferenciação de glóbulos vermelhos. No entanto, suas funções na diferenciação dos osteoclastos não são claramente conhecidas. Portanto, conduzimos uma série de experimentos para caracterizar uma proteína desta família, Cpeb4, usando culturas de células de macrófagos de camundongo ”.

Nos vários experimentos de cultura de células realizados, macrófagos de camundongos foram estimulados com RANKL para desencadear a diferenciação de osteoclastos e a evolução da cultura foi monitorada. Primeiro, os cientistas descobriram que a expressão do gene Cpeb4 e, consequentemente, a quantidade da proteína Cpeb4, aumentava durante a diferenciação dos osteoclastos. Então, por meio de microscopia de imunofluorescência, eles visualizaram as mudanças na localização do Cpeb4 dentro das células. Eles descobriram que o Cpeb4 se move do citoplasma para o núcleo, enquanto apresenta formas específicas (os osteoclastos tendem a se fundir e formar células com múltiplos núcleos). Isso indica que a função de Cpeb4 associada à diferenciação de osteoclastos é provavelmente realizada dentro dos núcleos.

Para entender como a estimulação RANKL causa essa realocação de Cpeb4, os cientistas seletivamente "inibiram" ou reprimiram algumas das proteínas que se tornaram envolvidas "a jusante" nas vias de sinalização intracelular desencadeadas pela estimulação. Eles identificaram dois caminhos como necessários para o processo. No entanto, mais experimentos serão necessários para aprender completamente sobre a sequência de eventos que ocorre e todas as proteínas envolvidas.

Finalmente, o Dr. Hayata e sua equipe demonstraram que Cpeb4 é absolutamente necessário para a formação de osteoclastos usando culturas de macrófagos nas quais Cpeb4 foi ativamente esgotado. As células nessas culturas não sofreram diferenciação adicional para se tornarem osteoclastos.

Tomados em conjunto, os resultados são um trampolim para a compreensão dos mecanismos celulares envolvidos na formação de osteoclastos. O Dr. Hayata comenta: “Nosso estudo lança luz sobre o importante papel da proteína Cpeb4 de ligação ao RNA como um“ influenciador ”positivo da diferenciação de osteoclastos. Isso nos dá uma melhor compreensão das condições patológicas das doenças ósseas e articulares e pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para doenças importantes, como osteoporose e artrite reumatóide. ” Esperançosamente, o nível mais profundo de compreensão da geração de osteoclastos facilitado por este estudo acabará se traduzindo em melhor qualidade de vida para pessoas que vivem com doenças ósseas e articulares doloridas.

Sobre a Universidade de Ciência de Tóquio
A Tokyo University of Science (TUS) é uma universidade bem conhecida e respeitada, e a maior universidade particular de pesquisa científica especializada no Japão, com quatro campi no centro de Tóquio e seus subúrbios e em Hokkaido. Fundada em 1881, a universidade tem contribuído continuamente para o desenvolvimento da ciência no Japão ao inculcar o amor pela ciência em pesquisadores, técnicos e educadores.
Com a missão de “Criar ciência e tecnologia para o desenvolvimento harmonioso da natureza, dos seres humanos e da sociedade”, a TUS empreendeu uma ampla gama de pesquisas, da ciência básica à aplicada. A TUS adotou uma abordagem multidisciplinar de pesquisa e empreendeu estudos intensivos em alguns dos campos mais vitais da atualidade. A TUS é uma meritocracia onde o melhor da ciência é reconhecido e cultivado. É a única universidade privada no Japão que produziu um ganhador do Prêmio Nobel e a única universidade privada na Ásia a produzir ganhadores do Prêmio Nobel no campo das ciências naturais.

Sobre o professor associado Tadayoshi Hayata, da Universidade de Ciências de Tóquio
Desde 2018, o Dr. Tadayoshi Hayata é Professor Associado e Investigador Principal do Departamento de Farmacologia Molecular da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Ciência de Tóquio. Seu laboratório se concentra no metabolismo ósseo, diferenciação celular, farmacologia molecular e campos semelhantes para compreender a natureza das doenças ósseas e articulares e encontrar alvos terapêuticos. O Dr. Hayata é afiliado a várias sociedades japonesas e à Sociedade Americana de Pesquisa Mineral e Óssea. Ele publicou mais de 50 artigos originais e fez mais de 150 apresentações em conferências acadêmicas. Além disso, sua pesquisa sobre a osteoporose foi publicada várias vezes nos jornais japoneses.

Informação de financiamento
Este estudo foi financiado por JSPS KAKENHI [número de concessão 18K09053]; Nanken-Kyoten, TMDU (2019); a Fundação Nakatomi; Apoio à Pesquisa Astellas; Contribuição Acadêmica da Pfizer; Contribuição Acadêmica da Daiichi-Sankyo; Teijin Pharma Academic Contribution; Eli Lilly Japan Academic Contribution Contribution; Otsuka Pharmaceutical Academic Contribution; Contribuição acadêmica da Shionogi; Contribuição Acadêmica Farmacêutica Chugai.