Pesquisa sobre câncer e COVID: o papel das citocinas

Co-patrocinada pelo Dr. Wen-Chang Chang, presidente do conselho de diretores da Taipei Medical University, e pelo Dr. Yun Yen, professor titular da Taipei Medical University, esta sessão especial contou com palestras proferidas por três vencedores do Prêmio Tang 2020 em Ciências Biofarmacêuticas , Drs. Charles Dinarello, Marc Feldmann e Tadamitsu Kishimoto, fornecendo informações valiosas sobre o papel das citocinas na inflamação e na doença COVID-19, bem como os possíveis tratamentos.

A primeira palestra do Dr. Dinarello, intitulada "Interleucina-1: O Mediador Principal da Inflamação Sistêmica e Local", começou com sua purificação do progênio leucocítico de leucócitos humanos em 1971. Levou seis anos para identificar duas febres moléculas produtoras, mais tarde denominadas IL-1α e IL-1β. Em 1977, os resultados da pesquisa foram publicados nos Proceedings of the National Academy of Sciences, e para o Dr. Dinarello, "esse foi um passo importante na história da biologia das citocinas", porque muitas pessoas no campo das ciências da vida foram encorajadas a estudar a influência do sistema imunológico na fisiologia humana. Como resultado, a biologia das citocinas se expandiu rapidamente. Ele também falou sobre como, após os primeiros experimentos em humanos, "a história das citocinas sendo usadas como tratamento mudou drasticamente" e o foco mudou para "inibir citocinas, como IL-1, como TNF, como IL- 6. ” Para ajudar o público a entender a complicada rede constituída pelas moléculas pró-inflamatórias da família IL-1, o Dr. Dinarello elaborou a transdução de sinal dos membros da família IL-1, suas características pró e antiinflamatórias e os sintomas de diferentes doenças inflamatórias, de forma a facilitar o caminho para o público ter uma compreensão adequada da segunda metade da palestra que centrou-se na “aplicação clínica do bloqueio Il-1”. A superprodução de IL-1, como observou o Dr. Dinarello, é uma causa comum de muitas doenças. IL-1Ra, por outro lado, pode inibir Il-1αandβ e bloquear a sinalização de IL-1R. Anakinra, um IL-1Ra humano recombinante foi produzido. É usado para tratar a artrite reumatóide e também pode prevenir distúrbios glicêmicos no diabetes tipo 2. Além disso, o canacinumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-1β desenvolvido com sucesso pela Novartis, foi aprovado em uma variedade de doenças, desde doenças hereditárias raras, doenças reumáticas, doenças autoimunes e inflamatórias, até doenças cardiovasculares. A notícia mais emocionante envolvendo o canacinumabe é o ensaio clínico CANTOS, que inesperadamente provou que o canacinumabe tem um papel importante no tratamento do câncer. Portanto, o Dr. Dinarello acredita que o bloqueio de IL-1 pode inaugurar o início de um novo tratamento contra o câncer.

O segundo palestrante, Dr. Feldmann, compartilhou suas opiniões sobre "Traduzindo as percepções moleculares da autoimunidade em uma terapia eficaz". A ênfase da primeira metade de sua palestra foi em como ele descobriu que o anti-TNF pode ser eficaz no tratamento da artrite reumatóide. A administração de altas ou baixas doses dessa droga pode bloquear o TNF e, ao mesmo tempo, reduzir rapidamente a produção de outros mediadores inflamatórios. Em seus experimentos anteriores, o Dr. Feldmann e sua equipe demonstraram que cerca de 50% das pessoas com artrite reumatóide responderam à terapia combinada com anti-TNF e metotrexato. Isso o levou a acreditar que “temos um longo caminho a percorrer antes que cada paciente seja curado”. Durante a segunda metade da palestra, o Dr. Feldmann nos informou que “o TNF é um meditador muito incomum, porque tem dois alvos diferentes: o receptor-1 do TNF (TNFR1), que estimula a inflamação, e o receptor 2 do TNF, que faz a diferença oposto. Portanto, se você bloquear todo o TNF, bloqueará os receptores. Você bloqueia a inflamação, mas também evita a tentativa do corpo de atenuar a inflamação. ” Portanto, ele e seus colegas estão “em processo de geração de ferramentas” e já bloquearam o TNFR1 sem alterar a função das células T reguladoras. Além disso, o Dr. Feldmann mencionou o potencial do anti-TNF para atender a muitas necessidades médicas não atendidas, como o tratamento da fibrose da mão injetando anti-TNF na palma da mão. No entanto, ele apontou as duas desvantagens óbvias do anti-TNF que ele desenvolveu: tinha um custo proibitivo e “era uma droga injetável”. Assim, desenvolver “medicamentos mais baratos e que podem ser administrados por via oral” traria maior benefício para a sociedade. Ao longo da palestra, o Dr. Feldmann continuou trazendo à tona muitas pessoas com quem ele estava ou está colaborando em diferentes projetos e experimentos, enquanto tentava transmitir a mensagem de que o que ele havia aprendido com essas experiências era "como trabalhar efetivamente com os outros" para garantir avanços contínuos em suas pesquisas. Tem sido a marca registrada de sua carreira encontrar “pessoas talentosas com quem trabalhar” e, “junto com elas”, realizar muito mais “do que poderíamos sozinhos”.

Apresentando a terceira palestra sobre o tema "Interleucina-6: da artrite a CAR-T e COVID-19", o Dr. Kishimoto chamou a atenção do público para como a IL-6 foi descoberta, por que a IL-6 é uma molécula pleiotrópica e por que IL-6 “é responsável tanto pela produção de anticorpos quanto pela indução da inflamação”. Ele também lançou luz sobre os efeitos da IL-6 em doenças autoimunes e como a IL-6 pode desencadear tempestades de citocinas. No início de sua palestra, o Dr. Kistimoto deixou claro que a superprodução de IL-6 está associada a muitas doenças, como mixoma cardíaco, doença de Castleman, artrite reumatóide e início sistêmico de artrite idiopática juvenil (AIJ). Para combater as respostas inflamatórias provocadas pela superprodução de IL-6, o Dr. Kishimoto e sua equipe tentaram tratar os pacientes bloqueando os sinais de IL-6. Posteriormente, tocilizumab, um anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 humanizado recombinante, foi desenvolvido com sucesso e foi aprovado para uso em mais de 100 países para o tratamento de artrite reumatoide e AIJ. Com relação a como a produção de IL-6 é regulada e por que a superprodução de IL-6 freqüentemente ocorre em doenças inflamatórias crônicas, o Dr. Kishimoto explicou que a estabilização de IL-6 dependia fortemente de seu RNA mensageiro. Para resgatar pacientes que sofrem de tempestades de citocinas induzidas por células CAR-T, muitos profissionais da área médica agora usarão tocilizumabe para amortecer os efeitos colaterais dessa terapia. Em vista desse exemplo, o Dr. Kishimoto e sua equipe especularam que o tocilizumabe também pode ser eficaz para ajudar pacientes com COVID-19 gravemente enfermos a combater tempestades de citocinas. Vários ensaios clínicos em grande escala provaram que pode diminuir a possibilidade de requerer ventilação invasiva ou o risco de morte. Por esse motivo, a Food and Drug Administration e a Organização Mundial da Saúde emitiram uma Autorização de Uso de Emergência para tocilizumabe para o tratamento de pacientes com COVID-19. Nesta palestra, o Dr. Kishimoto nos deu uma visão abrangente da pesquisa sobre IL-6 que ele conduziu sua equipe nos últimos 50 anos. Foi uma jornada que os levou da pesquisa básica ao desenvolvimento de medicamentos e aplicação clínica.

Essas três palestras dos laureados com o Prêmio Tang 2020 em Ciências Biofarmacêuticas serão estreadas no canal do YouTube do Prêmio Tang das 4h às 7h (GMT + 8) em 27 de novembro.