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Novo tratamento para autismo e epilepsia

Escrito por editor

Crianças com síndrome de Dravet, uma forma grave de epilepsia que começa na infância, apresentam convulsões, geralmente por toda a vida. Eles estão em alto risco de morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) e também podem desenvolver deficiência intelectual e autismo. Os tratamentos disponíveis geralmente não melhoram esses sintomas.

Agora, um grupo de cientistas do Gladstone Institutes liderado por Lennart Mucke, MD, relata novas descobertas na revista Science Translational Medicine que podem orientar o desenvolvimento de melhores estratégias terapêuticas para a síndrome de Dravet e condições relacionadas.

Os pesquisadores descobriram anteriormente, em um modelo de camundongo da síndrome de Dravet, que a remoção genética da proteína tau de todo o corpo durante o desenvolvimento embrionário reduz a epilepsia, SUDEP e comportamentos semelhantes ao autismo. No novo estudo, eles identificam o tipo de célula chave no cérebro em que os níveis de tau devem ser reduzidos para evitar esses problemas. Eles também mostram que a redução da tau ainda é eficaz em camundongos quando a intervenção é adiada até depois do nascimento.

“Nossas descobertas fornecem novos insights sobre os mecanismos celulares pelos quais a redução de tau previne a superexcitação anormal no cérebro”, diz Mucke, diretor do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas. “Eles também são encorajadores do ponto de vista terapêutico, já que em humanos, iniciar o tratamento após o nascimento ainda é mais viável do que tratar embriões no útero”.

Tau é um alvo terapêutico promissor não apenas para a síndrome de Dravet, mas também para uma variedade de outras condições, incluindo diferentes tipos de epilepsia e algumas formas de autismo, bem como a doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados.

Identificando as células cerebrais cruciais

Um cérebro que funcione bem depende do equilíbrio correto entre a atividade dos neurônios excitatórios e inibitórios – os primeiros estimulam a atividade de outros neurônios, enquanto os últimos a suprimem. A síndrome de Dravet causa um desequilíbrio entre esses tipos de células, resultando em atividade anormalmente alta e sincronizada nas redes cerebrais que podem se manifestar como convulsões e outros sintomas.

Mucke e seus colegas mostraram recentemente que a remoção da tau de todo o cérebro altera as atividades dos neurônios excitatórios e inibitórios, embora de maneiras diferentes. O presente estudo teve como objetivo determinar se é mais importante reduzir a tau em neurônios excitatórios ou inibitórios.

Para esse fim, os cientistas usaram ferramentas genéticas para eliminar a tau seletivamente de um ou outro tipo de célula no modelo de camundongo Dravet. Eles descobriram que a remoção da tau dos neurônios excitatórios reduzia as manifestações da doença, enquanto a remoção da tau dos neurônios inibitórios não.

“Isso significa que a produção de tau em neurônios excitatórios prepara o terreno para que todas essas anormalidades ocorram, incluindo comportamentos autistas, epilepsia e morte súbita inesperada”, diz Mucke, que também é o Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience e professor de neurociência. neurologia da UC San Francisco.

Iniciando o tratamento após o nascimento

Embora as abordagens genéticas que os cientistas usaram para remover a tau de tipos específicos de células sejam eficazes e precisas, elas ainda não são fáceis de usar como intervenção terapêutica em humanos. Então, a equipe se voltou para uma opção mais prática: redução global de tau no cérebro com fragmentos de DNA conhecidos como oligonucleotídeos antisense, ou ASOs. Os cientistas entregaram um ASO anti-tau no cérebro de camundongos 10 dias após o nascimento e descobriram que a maioria dos sintomas da síndrome de Dravet desapareceu 4 meses depois.

“Observamos uma redução robusta da SUDEP, atividade convulsiva e comportamentos repetitivos”, diz Eric Shao, PhD, cientista do laboratório de Mucke e primeiro autor do estudo.

Além disso, o tratamento ASO não teve efeitos colaterais óbvios.

“Estamos entusiasmados com essas descobertas, especialmente porque outro ASO anti-tau já passou por um ensaio clínico de Fase I em pessoas com doença de Alzheimer”, diz Mucke. “Pode ser útil considerar essa estratégia também para a síndrome de Dravet e condições relacionadas. No entanto, definir o momento ideal para o início do tratamento será fundamental, pois a janela de oportunidade pode ser bastante estreita”.

Embora a doença de Alzheimer, a epilepsia e o autismo tenham causas diversas, todos eles parecem estar associados a proporções anormalmente altas entre atividades neuronais excitatórias e inibitórias – e essa anormalidade poderia ser corrigida por terapias de redução de tau.

Ainda assim, um tratamento baseado em ASOs anti-tau envolveria repetidas punções lombares, um procedimento que a maioria das pessoas prefere evitar. Portanto, a Mucke está em parceria com a Takeda Pharmaceuticals para desenvolver pequenas moléculas que podem reduzir os níveis de tau cerebral quando administradas como pílula.

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Sobre o autor

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A editora-chefe da eTurboNew é Linda Hohnholz. Ela está sediada na sede da eTN em Honolulu, Havaí.

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