Novas informações sobre como a conversa cruzada entre as células pancreáticas pode conduzir a uma forma rara de diabetes

No pâncreas, as células beta produtoras de insulina estão agrupadas com outras células endócrinas produtoras de hormônios e cercadas por células exócrinas pancreáticas que secretam enzimas digestivas. Pesquisadores do Joslin Diabetes Center agora mostraram como uma forma da rara doença hereditária conhecida como diabetes de início maduro dos jovens (MODY) é impulsionada por enzimas digestivas mutantes geradas nas células exócrinas pancreáticas que são então absorvidas pelas células beta secretoras de insulina vizinhas.

Essa descoberta pode ajudar na compreensão de outras doenças do pâncreas, incluindo diabetes tipo 1 ou tipo 2, nas quais o crosstalk molecular anormal entre esses dois grupos de células pode desempenhar um papel prejudicial, disse o pesquisador sênior de Joslin, Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Chefe de Seção da Seção de Biologia Regenerativa e Ilhota de Joslin e Professor de Medicina na Harvard Medical School.

A maioria das versões do MODY é causada por uma única mutação em genes que expressam proteínas nas células beta. Mas em uma forma de MODY chamada MODY8, um gene mutante em células exócrinas próximas é conhecido por iniciar esse processo prejudicial, disse Kulkarni, autor correspondente de um artigo da Nature Metabolism apresentando o trabalho. Cientistas em seu laboratório descobriram que no MODY8, as enzimas digestivas geradas por esse gene mutante se agregam nas células beta e prejudicam sua saúde e a função de liberação de insulina.

“Enquanto o pâncreas endócrino e exócrino formam duas partes distintas com funções díspares, sua estreita relação anatômica molda seu destino”, disse Sevim Kahraman, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Kulkarni e principal autor do artigo. “A condição patológica que se desenvolve em uma parte prejudica a outra.”

“Embora o MODY8 seja uma doença muito rara, pode esclarecer os mecanismos gerais envolvidos no desenvolvimento do diabetes”, disse Anders Molven, PhD, autor colaborador e professor da Universidade de Bergen, na Noruega. “Nossas descobertas demonstram como um processo de doença que começa no pâncreas exócrino pode afetar as células beta produtoras de insulina. Achamos que esse crosstalk exócrino-endócrino negativo pode ser particularmente relevante para a compreensão de alguns casos de diabetes tipo 1.”

Kulkarni explicou que o gene mutante CEL (carboxyl éster lipase) em MODY8 também é considerado um gene de risco para diabetes tipo 1. Isso levanta a questão se alguns casos de diabetes tipo 1 também apresentam essas proteínas mutantes agregadas em células beta, disse ele.

O estudo começou modificando uma linha celular humana exócrina (acinar) para expressar a proteína CEL mutante. Quando as células beta foram banhadas em solução de células exócrinas mutantes ou normais, as células beta absorveram as proteínas mutantes e normais, trazendo um número maior de proteínas mutantes. As proteínas normais foram degradadas por processos regulares nas células beta e desapareceram ao longo de várias horas, mas as proteínas mutantes não, formando agregados de proteínas.

Então, como esses agregados afetaram a função e a saúde das células beta? Em uma série de experimentos, Kahraman e seus colegas provaram que as células não secretam insulina tão bem sob demanda, proliferam mais lentamente e são mais vulneráveis ​​à morte.

Ela confirmou esses achados a partir de linhagens celulares com experimentos em células de doadores humanos. Em seguida, ela transplantou células exócrinas humanas (novamente expressando a enzima digestiva mutante ou normal) junto com células beta humanas em um modelo de camundongo projetado para aceitar células humanas. “Mesmo nesse cenário, ela poderia mostrar que a proteína mutante é novamente absorvida mais pela célula beta em comparação com a proteína normal, e forma agregados insolúveis”, disse Kulkarni.

Além disso, examinando pâncreas de pessoas com MODY8 que morreram de outras causas, os pesquisadores viram que as células beta continham a proteína mutante. “Em doadores saudáveis, não encontramos nem a proteína normal na célula beta”, disse ele.

“Esta história do MODY8 começou originalmente com a observação clínica de pacientes com diabetes também com problemas digestivos, o que levou à descoberta de um denominador genético comum”, disse Helge Raeder, MD, coautor e professor da Universidade de Bergen. “No estudo atual, fechamos o círculo ligando mecanicamente esses achados clínicos. Ao contrário de nossas expectativas, uma enzima digestiva normalmente destinada ao intestino foi enganada para entrar na ilhota pancreática no estado doente, comprometendo a secreção de insulina”.

Hoje, as pessoas com MODY8 são tratadas com insulina ou medicamentos orais para diabetes. Kulkarni e seus colegas procurarão maneiras de projetar terapias mais personalizadas. “Por exemplo, podemos dissolver esses agregados de proteínas ou limitar sua agregação na célula beta?” ele disse. “Podemos tirar pistas do que foi aprendido em outras doenças, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, que têm um mecanismo de agregação semelhante nas células”.